La città avrebbe origini greche; questa tesi è avvalorata dalla vicinanza della costa molisana con la Grecia. Le attestazioni di vita più antiche risalgono però all'età preistorica e romana e sono documentate dai ritrovamenti di necropoli preistoriche in contrada Porticone e Difesa Grande, nonché da attestazioni ricognitive di villae romane.

Se ci sono stati dunque insediamenti preistorici, protostorici e di età storica, questi andrebbero ubicati sulle colline prospicienti la costa, divise da corsi d'acqua. Probabilmente, in seguito alle scorribande dei Barbari e ai momenti di crisi socioeconomica del basso impero, gli abitanti dei luoghi si sono rifugiati sul promontorio - zona facilmente difendibile, aperta sul mare, alta, con un unico accesso alla terraferma.

La prima attestazione di vita è la costruzione dell'edificio sul quale, in seguito, nel XII o XIII sec. è stata edificata la Cattedrale nella forma che vediamo noi oggi. La prima chiesa risale forse al X sec. d.C. La Cattedrale, oltre a testimoniare la presenza di un vescovo e quindi di una diocesi, è anche il fulcro del Borgo, luogo verso il quale confluiscono strade e vie.

La presenza, oltre dell'edificio sacro, anche del Castello, voluto forse da Federico II come torre di vedetta sull'Adriatico (non del tutto diverso nelle funzioni dalle torrette allineate lungo la S.S. 16 a Nord di Termoli) denota un periodo di splendore intorno al XII e XIII sec. d.C.

Le invasioni veneziane e turche con saccheggi e devastazioni, terremoti, passaggi di proprietà tra dinastie e famiglie nobili hanno segnato un momento di calo durato fino al 1770 circa. Nel 1847 con il passaggio a Termoli di Ferdinando II, fu concesso ai termolesi di edificare anche al di fuori della cinta muraria. In quanto il re Borbone diede l'autorizzazione per tracciare le due direttrici che avrebbero segnato l'inizio dello sviluppo della città - conosciute come il Corso (Corso Nazionale) e il Secondo corso (Corso Fratelli Brigida).